在攻克平江后，朱元璋lùn_gōng行赏，封李善长为宣国公，徐达为信国公，常遇春为鄂国公，其余将士各有赏赐不在话下。当然他也没有忘记封赏自己，这一次他打算封自己为皇帝。
为此他需要一个更大的胜利来为新王朝的诞生献礼，朱元璋下令兵分四路席卷全国，汤和为征南将军往征方国珍，徐达为征虏大将军，常遇春副之，率二十五万人北伐中原，胡廷瑞为征南将军，何文辉为副将军，取福建陈友定，湖广行省平章杨璟、左丞周德兴、参政张彬取广西。
四路大军有三路指向南方，方国珍首当其冲，方国珍是浙江黄岩人，他和张士诚有许多相似之处，两人都曾贩卖过盐，张士诚是操舟运盐，方国珍则贩盐浮海；两人起事都是因为激情杀人，张士诚被人欺负赖账，方国珍则是被人诬告勾结海盗；两人起事都有众兄弟帮忙，张士诚有士信、士德，方国珍有国璋、国瑛、国珉，这一点陈友谅和他们也有相似之处。
两人起事后都梗阻了元朝的槽运，张士诚梗阻了河运，方世珍则梗阻了海运；两人都不属于红巾军系统，没有强烈的反元意识，因此胸无大志，满足于割据一方；两人为了自保，都曾在名义上投降过元廷，通过漕运给元大都供应一定数量的粮食。
方国珍的脸色很黑，但是身体却很白，他的性格和他的肤色一样鼠首两端。在和元政府打交道的过程，他时叛时降，变化多端，在朱元璋、张士诚渡江南下之前，他至少己经四降四叛了。
方国珍多次调皮，但元政府对他高举胡萝卜而很少加以大棒，这主要是因为方国珍善长航海，元军对他鞭长莫及。尤其是张士诚起事后，横亘于元廷和方国珍之间，客观上充当了方国珍的人肉盾牌，朝廷对方国珍更是鞭长莫及。张士诚阻断河运后，朝廷又有求于方国珍的海运，不得不对他好言相劝，以高官厚禄相诱惑而不施以暴力手段。
当元廷勾引方国珍投降时，他的手下劝他不要接受招抚，应该乘机扩张地盘，割据一方，方国珍说：“我没有那么大的野心。”最终方国珍接受了元朝海道漕运万户的职位，满足于占据浙东庆元、温州、台州等地。
方国珍得益于张士诚，但也受到了他的祸害，张士诚南渡后，方国珍首当其冲，因此当元廷要求方国珍夹击张士诚时，他爽快地答应了而且干得很卖力，双方大战于昆山，方国珍七战七捷，止住了张士诚南下的脚步。
张士诚和朱元璋闹翻后，四面受敌，为了对付主要敌人，张士诚不得不投降元廷，并通过元廷和方国珍达成谅解。方国珍刚刚挡住张士诚南下的脚步，朱元璋的手就从西边伸了过来，朱元璋攻下婺州后派使者蔡元刚出使庆元，寻求方国珍的支持。
此时方国珍南有陈友定、北有张士诚、西有朱元璋，四面受敌，方国珍与部下谋议，与其树一强敌，不如暂时示弱顺从，并利用朱元璋的声望保护自己免受攻击，等形势变化后再趁机而动。于是方国珍派使者进贡黄金五十斤、白银百斤、绸缎百匹以示顺从，后又假意表示愿意献出温、台、庆元三郡，并请求派遣次子方关到朱元璋营中当人质。
但是他请献三郡只停留在口头上，并未付诸实施，而派次子方关为人质，只是想窥探朱元璋的实力。朱元璋看穿了方国珍的伎俩，他拒纳人质，并封方国珍为福建行省平章事，想把他调离根据地，但是方国珍称病不赴任，拒绝了朱元璋的任命，朱元璋对此十分的不满，两次致书批评。
金华苗将叛乱后曾提着胡大海的人头去投奔方国珍，方国珍害怕引火烧身，不予接纳，双方发生战斗，他的弟弟方国璋战死，朱元璋对此很欣赏，派人吊祭。但第二年双方却发生了一些磨擦，参军胡深攻破瑞安向温州进发，方国珍十分害怕，自请每年进贡白银三万两，并许诺如果朱元璋攻下张士诚的杭州，他就纳土来归。
方国珍怂恿朱元璋攻打杭州，实在是属黄鼠狼给鸡拜年，没安好心。夹在朱元璋和张士诚这两强之间，方国珍希望这两个对手相互厮杀，自己则从旁观望形势，等到双方一死一伤，自己再乘机坐收渔人之利。
但是朱元璋和张士诚的战争并不像他所期望的那样相互削弱，而是呈现一边倒的态势，当朱元璋攻下杭州，包围平江时，方国珍似乎看见了自己的末日，但他没有兑现诺言的打算，而是暗通北方的元将扩廓贴木儿，并与福建陈友定相互联络，企图互为犄角，朱元璋十分生气，他给方国珍发出了最后通牒，并向这位自动取款机提出了每年交贡二十三万石粮食的要求，方国珍知道时日无多，整日忙着建造大船，搬运珍宝，企图逃到海上。
消灭张士诚后，朱元璋先后派朱亮祖、汤和领大兵征讨方国珍，方国珍兵败后祭出必杀技—遁入海中，汤和入海追击，方国珍走投无路，不得不摇尾乞怜，他派儿子方明完到南京请降，并给朱元璋带去一封言辞凄切的信，这封信姿态很低而且富有人情味，在信中方国珍把自己比作孝子，朱元璋读罢击节赞赏说道：“谁说方氏手下无人？”当即决定准许投降，他回信给方国珍说：“我当以汝诚为诚，不以前过为过，汝勿自疑。”
当方国珍来到南京跪拜在朱元璋面前时，朱元璋揶揄道：“你怎么这么晚才来呀？”
方国珍愧无以对，此时朱元璋正打算称帝
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