当扩廓和孛罗打架的时候，陈友谅和朱元璋也在进行你死我活的斗争。
由于陈友谅数次败给朱元璋，丧失大片土地，他心中十分的愤恨，更为可气的是，自从他败逃武昌后，江西那帮原本效忠于他的部将在他失败的时候纷纷投靠了朱元璋，没有一个人拿起武器为他效忠。
为了报仇雪恨，陈友谅厉兵秣马，疯狂备战，他建造了更为巨大的战船，这些巨无霸高数丈，上下三层，甲板上可以跑马，还有可以掩护弓箭手的包铁塔楼，船体外层橹箱还用铁皮包裹，船得尾部高得可以爬上任何城墙，可以称作他那个时代的航空母舰。
很快的，他的机会就来了，察罕的养子扩廓攻克益都，解放了山东全境，刘福通部队作为北方唯一存在的义军，如同落单的旷野之兔，人人得而逐之。
张士诚没有胆量深山打虎，却还善于草丛捉兔，攻取安丰，不仅可以扩大领土，还可拊朱元璋之背，何乐而不为？张士诚派大将吕珍前去攻打安丰，巢湖水师昔日的仇人左君弼也带了一支人马协助吕珍作战，刘福通部队数万人马困在城内，饥不可奈，战马杀吃完了，便把老弱妇孺杀了来吃，有些埋在地下的死尸己经腐烂，也扒出来充饥，还有把井底的泥土团成丸子，用人油炸了吃。
情急之下刘福通向朱元璋求援，朱元璋对援助刘福通没什么兴趣，但不愿失去北方的屏障，更不愿看到张士诚做大，决定出兵。谋士刘基一向歧视红军，他劝朱元璋不要出兵，以免陷入东西两线作战的困境，但是朱元璋没有采纳他的意见。
朱元璋亲自率领主力救援安丰，但为时己晚，吕珍己经攻破安丰，杀死了刘福通，朱元璋打跑了吕珍，将大宋皇帝韩林儿救出后安置在滁州，朱元璋随后回到南京，但是战事并没有结束，巢湖水师将领执意要找左君弼报仇，朱元璋无奈之下只好同意，派徐达、常遇春等人进攻左君弼的驻地庐州，然而庐州是块难啃的骨头，明军包围了四个月也没有拿下，元军乘机攻占了防守空虚的安丰。
陈友谅见朱元璋主力东移，感觉到机会来了，于是发兵东下。他的目标是收复江西，并教训那些在他失败时投降朱元璋的当地守将，而不是像以往那样与朱元璋争夺长江沿岸城池，更不是要攻打南京消灭朱元璋，因此没有乘虚直捣南京，很显然他己经从前几次的失败中认识到了朱元璋的厉害，野心收敛了许多。但朱元璋并不了解陈友谅战略目标的调整，还以为陈友谅战略眼光短浅错失了战机，因此嘲笑了他。
由于这次的对手是松散的江西军阀，而他又有了超级战舰，陈友谅躇蹰满志，以为胜券在握，载着家属和百官，空国而来，他要让众人共同分享他称帝以来的首场胜利，以增强自己的说服力。
舰队经过长途跋涉，出现在南昌城外的赣江上，陈友谅计划重现太平战役时的场景，从船尾突袭攻占城池，但是他一到南昌就傻了眼，因为南昌的新城墙向内收缩了一段距离，陈友谅的蝎子战术无法实施，一场突袭变成了攻坚战。
朱元璋的侄子朱文正、参政邓愈、元帅赵德胜、薛显等率军坚守洪都，打退了汉军的一次次进攻，汉军破坏了一段城墙，但是邓愈率军拼死堵住了这个缺口，紧接着建了一个半圆形的工事替代了这段城墙。
城内明军出城攻击并重创汉军，但是明军的伤亡也很大，元帅赵德胜以下多人战死，南昌守军假意投降，获得了休战的机会，他们利用这个时间向朱元璋通风报信。在围攻南昌的同时，陈友谅分兵攻陷了吉安、临江、无为等地，他希望江西那些投降了朱元璋的地区能够回心转意，重新回到他的怀抱。
陈友谅在江西大发威的时候，南京方面的反应稍显迟顿，这不是情报的原因，而是朱元璋被两件事情捆住了手脚，一是徐达等人正在攻打庐州，难以分兵；二是靠近吴军边界的诸全要塞守将谢再兴叛投张士诚，朱元璋派胡德济领兵前去平叛。
朱文正派千户张子明夜色乘小舟摸出敌营到南京告急，张子明夜行昼止，走了半个月才到达南京，朱元璋听到张子明的汇报后，对他说：“你回去告诉文正，让他再坚守一个月，我一定会让陈友谅有来无回。”
张子明带着朱元璋的指令返回南昌，不幸在湖口被陈友谅的士兵捉住，陈友谅对他说：“只要你能诱降朱文正，保你富贵。”
张子明假装答应，可是当汉军押着张子明来到南昌城，让他向守军喊话时，张子明却大喊：“己见过主公，大军马上就要到了，请都督坚持住。”汉军大怒，将他砍杀。
张子明走后，朱元璋下令徐达和常遇春解庐州之围，到南京与朱元璋会合后走水路救援南昌，胡德济解诸全之围，回到广信从陆路救援南昌。大军集结后溯江而上，从长江进入鄱阳湖后，朱元璋派兵屯扎在泾江口和湖嘴，封锁了陈友谅的退路，又派人传谕信州，占据南昌东南的武阳渡，防止陈友谅走陆路南逃。从架式上看，朱元璋这次似乎真的要毕其功于一役。
陈友谅听说朱元璋救兵赶到，立刻解洪都之围，率领舰队进入鄱阳湖迎战朱元璋，他对自己的大船非常有信心，在他看来，朱元璋的小船简直是来找死的。两人都很有信心，对困难估计不足，两军在鄱阳湖南部的康郎山相遇，第二天展了大搏杀。
陈友谅的巨舰横冲直撞，
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