第一天的战斗中，徐达一马当先，杀敌一千五百多人，还俘获一艘巨舰，俞海通的舰队用石驽发射火药筒摧毁了汉军二十多支战船，陈友谅以火炮对攻，也炸沉了朱元璋的许多战船，元帅宋贵、陈兆先等阵亡，徐达的战船也中炮起火。
明军主力被迫退到一个浅水区，汉军巨舰无法追击，暂时摆脱了危险，但是浅水区很容易搁浅，朱元璋的船陷于沙中无法脱身，陈友谅骁将张定边发现后直扑过来，在这千钧一发的时刻，指挥韩成穿上朱元璋的衣服，跳水而死，张定边等人以为朱元璋自杀了，齐声欢呼。
常遇春乘机赶来，一箭射中张定边，而俞通海、廖永忠等人也赶来救护，众船掀起了巨浪，使朱元璋的船又重新得以开动。然而常遇春的船由于搏击过猛，又陷入泥中，经众将营救仍无法脱身，这时上游漂来一艘破船，正好撞上了常遇春的船，将它撞出浅滩。
徐达乘坐的战舰受损严重，当天夜里，朱元璋让他带着所有受损的船只回到南京，经过头一天的厮杀，他意识到这将是一场持久战，因此让徐达回去坐镇南京，以防止张士诚在背后捅上一刀。
第二天战斗继续进行，明军船小且矮，不利仰攻，节节败退，将士有畏难情绪，不愿与屿立如山岳的汉军战舰作战，朱元璋情急之下斩杀了十多名退缩者，将士才殊死搏斗，院判张志雄船樯折断，难以调动，汉军一哄而上，以长枪钩刺，张志雄没有还手之力，愤而自刎。
枢密院同知丁普郎被包围后，被刺十余处，忍痛奋战，突然被飞来一刀砍去脑袋，身体仍持枪战立，似与敌搏杀。
朱元璋看到汉军战船非常密集，决定采用火攻，常遇春着着几十只装满了柴草和火药的小船，进入敌阵，连烧了汉军几条大船，陈友谅的弟弟陈友仁、陈友贵也被烧死，陈友仁是一个独眼龙，号五王，有勇略，是陈友谅的得力助手，他的死对陈友谅是一个很大的打击。
在当天的战斗中，陈友谅发现朱元璋所乘的船樯桅是白色的，就与军士们约定全力进攻白樯船，但是朱元璋早有防范，当晚就命人把所有船樯都涂上白色。第三天再战时，陈友谅发现所有船都是白樯的，顿时傻了眼。
但是朱元璋的火攻战术也没有收到成效，因为陈友谅吸取了前一天的教训，将舰队的队形散开，使明军的火船难以得手。去除火攻优势后，明军意识到硬拼难以取胜，许多将士要求脱离战斗，改为围困。这时南昌之围己解，朱元璋决定撤离战场，开往长江鄱阳湖口，明军舰队到达湖口，在泾江口和南湖觜建筑了防御工事，静侯陈友谅弹尽粮绝。
陈友谅召集部下商讨对策，右金吾将军说：“出湖难，应该焚舟登陆，退往湖南，以图再举。”
左金吾将军反对说：“这样做是示弱，况且如果他们以陆军追赶我们，我们将会进退失据，彻底完了。”
陈友谅犹豫不决，先是说：“右金吾说得对。”
左金吾见陈友谅不听自己的话，就带着自己的部下投降了朱元璋，右金吾也步其后尘，陈友谅一怒之下把俘来的将士全部杀死，而朱元璋却反其道而行，把所俘虏的士兵全部奉还，伤者给予医治，并祭祀战死的陈友谅部将。朱元璋给陈友谅写了一封信，奉劝他取消帝号，说道：“即幸生还，亦宜却帝号，坐待真主，不则丧家灭姓，悔晚矣。”
又过了几天，陈友谅粮食食尽，决定走水路从鄱阳湖口突围再经长江撤回，明军占据湖口和长江上游的有利位置进行拦堵，汉军且战且走，明军死缠烂打，一簇簇船只相互咬住搏斗，从白天打到晚上。
陈友谅的大船皮糙肉厚，拦之者必人仰马翻，明军小船难以拦截，如无意外，陈友谅安全撤退问题不大，但是意外偏偏发生了，陈友谅把头探出船外张望，正在这时，一支利箭飞来，穿过陈友谅的眼睛直达颅脑，陈友谅顿时毙命。
陈友谅死后，汉军溃不成军，太子善儿被明军俘获，张定边乘着夜色带着陈友谅的尸体及其幼子陈理逃回武昌。
朱元璋回到南京，lùn_gōng行赏，对于此战，朱元璋总结说：“我不应该去救安丰，假如陈友谅乘虚直捣南京，大事去矣。可惜他屯兵南昌，如此愚蠢，怎么能不亡？陈友谅灭亡，天下就不难平定了。”
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