崇祯十一年（1638年）九月，清军两路南下，京师戒严。两面受敌的明朝不得不从西线把主帅洪承畴调来，与孙传庭率军入卫。是年秋，皇太极领兵攻占义州，以此为基地，展开对锦州的围攻战。崇祯帝也极力加强对山海关和锦州的防守。
崇祯十二年（1639年）初，洪承畴调任蓟辽总督，领陕西兵东来，与山海关马科、宁远吴三桂两镇合兵。锦州有松山、杏山、塔山三城，相为犄角。
崇祯十三年（1640年）冬，清军攻锦州及宁远，洪承畴派兵出援，败于塔山、杏山。
崇祯十四年（1641年）春，为挽救辽东危局，明廷遣洪承畴率宣府总兵杨国柱、大同总兵王朴、密云总兵唐通、蓟州总兵白广恩、玉田总兵曹变蛟、山海关总兵马科、前屯卫总兵王廷臣、宁远总兵吴三桂等所谓八总兵兵马，领精锐十三万、马四万来援，集结宁远，与清兵会战。
三月，皇太极发大兵采取长期围困锦州的方针，势在必克。洪承畴主张徐徐逼近锦州，步步立营，且战且守，勿轻浪战。但兵部尚书陈新甲促战，在崇祯皇帝也希望持重的情况下，采取了速战速决的方针。八月，皇太极得知明援兵已到，便亲率大军从盛京赶来赴援，驻扎在松山、杏山之间，部署在明军的南面，济尔哈朗军攻锦州外城，截断松、杏间明军的联系，切断明军粮道，断绝洪承畴归路。
洪承畴主张决一死战，而各部总兵官主张南撤，最后集议背山突围。最后十数万人土崩瓦解。崇祯十五年（1642年）一月，洪承畴听说朝廷援军赶到，又派6000人马出城夜袭，被清军战败。松山一直被围困了半年之久，城中粮食殆尽，松山副将夏承德叩请清军，愿拿儿子夏舒做人质约降。
三月，清军应邀夜攻，松山城破，洪承畴、巡抚邱民仰被俘，总兵曹变蛟等将领被杀。洪承畴被俘后，锦州守将祖大寿，便走出内城，率众出降。塔山、杏山也相继落入清军之手，明军的锦宁防线，实际上已不复存在。
洪承畴绝食数日，拒不肯降。皇太极派所有能动用的人前去劝降，均被大骂而回。皇太极仍不放弃，特命最受宠信的吏部尚书范文程前去劝降，看他是否果有宁死不屈的决心。范文程至，洪承畴则大肆咆哮，而范文程百般忍耐，不提招降之事，与他谈古论今，同时悄悄地察言观色。
谈话之间，梁上落下来一块灰尘，掉在洪承畴的衣服上。洪承畴一面说话，一面“屡拂拭之”。范文程不动声色，告辞出来，回奏太宗：“承畴不死矣。承畴对敝袍犹爱惜若此，况其身耶？”皇太极接受了范文程、张存仁等的专业意见，对洪承畴备加关照，恩遇礼厚。隔日（五月四日），皇太极亲临太庙，洪承畴立而不跪。皇太极问寒问暖，见洪承畴衣服单薄，当即脱下自己身上貂裘，披在洪承畴的身上。
洪承畴降清后，清太宗命隶镶黄旗汉军，表面上对他恩礼有加，实际上并未放松对他的防范，使其在家，不得任意出入。终皇太极一朝，除咨询外，也没有任以官职。
顺治元年（1644年）四月初九日，洪承畴从睿亲王多尔衮率军10万大举南下攻明，十一日至辽河，得知大顺军已攻占北京、明思宗自缢，遂用洪承畴之谋，“出其不意，从蓟州、密云近京处，疾行而进”，直趋北京。
清兵入京后，顺治帝对洪承畴十分器重，以洪承畴仕明时的原职衔任命他为太子太保、兵部尚书兼都察院右都御史，入内院佐理军务，授秘书院大学士，成为清朝首位汉人宰相。
顺治二年（1645年）五月，多铎率师攻占南京，多尔衮下“剃头令”激起江南人民的反抗。危难之中，多尔衮于闰六月忙派洪承畴取代多铎，敕赐便宜行事。
顺治四年（1647年），洪承畴因父丧，回乡守制。顺治五年（1648年）四月奉召返京，再次入内院佐理机务。摄政王多尔衮对其慰劳备至，宠信有加，一连数日召见垂询各省应兴应革之事，所有建议，无不采纳。
顺治八年（1651年）闰二月，洪承畴兼管都察院左都御史事，甄别诸御史为六等，有的起升，有的外转或外调，有的降黜，得罪一批朝官。御史张宣等弹劾洪承畴与尚书陈之遴屡集议火神庙密谋反叛，又未请旨私送其母回闽。
洪承畴辩白：火神庙集议即为甄别御史差等，非有他故；送母未先请旨，自甘服罪。上谕：“以庙议事，不必悬揣；为亲甘罪，情有可原。着仍留任，以观后效。”顺治九年（1652年）五月，洪承畴母丧，奉旨私居持服，照常入值。
顺治十年（1653年），孙可望、李定国所率领的几十万农民起义军在云、贵归附明宗室桂王朱由榔，抗清出现新高潮。五月，已任内翰林弘文院大学士、兵部尚书兼都察院右副都御史，佐理机务，兼任《大清太宗实录》总裁官的洪承畴，又被任命为“太保兼太子太师，经略湖广、广东、广西、云南、贵州五省，总督军务兼理粮饷”，“吏、兵二部不得掣肘，户部不得稽迟”，事后报闻。
此时洪承畴已61岁，临行前，顺治帝设宴饯行，赐宝马、宝刀。顺治十二年（1655年）五月，孙可望攻岳州（今湖南岳阳），为洪承畴设伏所败，撤回
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