三月二十三日，左良玉率军乘船顺江东下，临行之时，下令把武昌居民屠戮一空。大顺军进驻武昌后不久，清军阿济格部追踪而至，围攻武昌。
消息传至南京，马士英、阮大铖急调江北兵马阻击左良玉的军队。因多铎率清军直趋维扬，史可法向弘光帝告急道：“左良玉不过欲清君侧，不会伤害皇上。若是清虏到来，则大明就有亡国的危险。”大臣们亦上奏，请求不要撤江北之兵，弘光帝表示同意。
马士英斥责道：“你们东林党人还要借口江防，纵容左良玉东下进犯吗？清军到来，还可以请求纳款议和；左良玉逆贼到了，你们可以做高官，唯独我们君臣死路一条。”遂厉声道：“有再提议调后守江北者，杀无赦！”立即下令撤江北黄得功、刘良佐等军队，赴长江抵御左良玉大军，致使江淮防线空虚。多铎率清军大举南进，连陷颍州、太和。
四月初一日，弘光帝密诏史可法督军入援南京，以抵御左良玉。史可法行至草鞋峡时，黄得功等部已击败左良玉，朝廷令他返回江北。而左良玉行至九江时，暴病身亡，其子左梦庚引兵继续东下。当时清军已进入亳州，开始进攻邳州，史可法又奉命急还扬州。
清军南进途中，所过州县纷纷归附。明军或不战而降，或望风而逃。清军长驱直入，如入无人之境，占领徐州后，逼近扬州的门户泗州。史可法在泗州布置了重兵，又亲自率军驰援。多铎亦调集清军主力，驱赶投降的明军为前部。
就在明清两军准备决战之时，却发生了一件匪夷所思之事。
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