元平元年四月十七日，汉昭帝刘弗陵去世，时年二十一岁。因为汉昭帝没有子嗣，大将军霍光征召刘贺主持丧礼。玺书说：“诏令昌邑王：派代理执行大鸿胪事务的少府史乐成、宗正刘德、光禄大夫丙吉、中郎将利汉征召王，乘坐七辆驿站的马车前往长安府邸。”凌晨一点左右，用火烛照着打开玺书。这天中午，刘贺就出发了，下午四五点到定陶，赶了一百三十五里，侍从人员的马一匹接一匹死在路上。郎中令龚遂向刘贺进谏，刘贺才令郎官、谒者五十多人返回昌邑。刘贺到济阳，寻求鸣叫声很长的鸡，路上买合竹杖。经过弘农，让身材高大的奴仆善用装载衣物的车辆装载抢来的女子。到了湖县，使者就此事责备昌邑相安乐，安乐告诉龚遂，龚遂进去问刘贺，刘贺说：“没有这事。”龚遂说：“即使没有，为什么因为舍不得一个善来败坏名声呢？请把善交给法官处置，来洗刷大王。”就揪住善，交给卫士长执行法津。
刘贺到霸上，大鸿胪在郊外迎接，主管车马的驺官奉上皇帝乘坐的车子。刘贺让他的仆从寿成驾车，郎中令龚遂同车。刘贺天明到了广明东都门，龚遂说：“按礼制，奔丧望见国都就要哭。这已是长安的东郭门。”刘贺说：“我咽喉痛，不能哭。”到了城门，龚遂又说，刘贺说：“城门和郭门一样的。”将到未央宫的东门，龚遂说：“昌邑国的吊丧帐篷在这个门外的大路北，不到吊丧帐篷的地方，有南北方向的人行道，离这里不到几步，大王应该下车，向着宫门面向西匍匐，哭至尽情哀伤为止。”刘贺同意。同年六月初一日，到了那里，按礼仪的要求哭丧。刘贺接受皇帝玺印和绶带，继承帝位，尊汉昭帝皇后上官氏为皇太后，史称“汉废帝”。并令其嗣汉昭帝，算是汉昭帝的嗣子。
刘贺在位以来，使者往来不断，拿着旄节下命令给各官署征调并索取物资，共一千一百二十次。文学光禄大夫夏侯胜、侍中傅嘉等多次进谏，规劝过失。刘贺竟派人按簿册责问夏侯胜，又把傅嘉捆起来关进监狱。刘贺荒淫无道，丧失帝王礼义，搅乱朝廷制度。大臣杨敞等多次进谏，刘贺不但不改，反而一天比一天更利害。霍光担心刘贺要危及国家，使天下百姓不安，便与群臣商议，禀告皇太后上官氏，废掉刘贺让他返回昌邑国，赐给他汤沐邑二千户，从前昌邑哀王刘髆的家财全给了刘贺。对昌邑哀王刘髆的四个女儿也各赐汤沐邑一千户。其后不久，昌邑国被废除，降为山阳郡。刘贺被废后，大将军霍光另立汉武帝曾孙刘询为皇帝，是为汉宣帝。
刘询，原名刘病已，刘病已为史皇孙刘进之子，号皇曾孙，出生数月，即逢巫蛊之祸。征和二年正月，先是丞相公孙贺之子公孙敬声被人告发为巫蛊咒汉武帝，与阳石公主奸，公孙贺父子下狱死；闰四月，诸邑公主与阳石公主、卫青之子长平侯卫伉皆坐诛。七月，汉武帝命宠臣江充为使者治巫蛊，江充与太子刘据有隙，遂陷害刘据，并与案道侯韩说、宦官苏文等四人诬陷刘据谋反，刘据兵败，携两位小皇孙出奔。刘据长子刘进或为安置仅出生月余的刘病已而未随其父亡走。七月庚寅日，皇后卫子夫自尽。八月辛亥日，太子刘据自杀，两位小皇孙遇害。史良娣与刘进、王翁须也在长安遇害，唯独襁褓中的刘病已逃过一劫，被收系郡邸狱。
巫蛊之祸案发后，丙吉以原来廷尉监的身份被征召到京城长安，武帝诏令邴吉到郡邸狱追查巫蛊的事。邴吉心里知道卫太子的罪过并无真正事实，于是更为皇曾孙无辜收监难过，便让忠厚谨慎的女囚胡组、郭征卿住在宽敞干净的房间哺育刘病已，并私给衣食，看待甚有恩德。
后元二年春天，汉武帝病重，望气者说长安监狱有天子气，汉武帝便派遣内谒者令郭穣把中都官诏狱的犯人抄录清楚，不分罪过轻重一律杀掉。郭穣夜晚到来，邴吉紧闭大门，说道：“皇曾孙在此。普通人都不能无辜被杀，何况皇上的亲曾孙呢？”邴吉一直守到天亮也不许郭穣进入，郭穣只好回去报告汉武帝，并趁机弹劾丙吉。这时汉武帝也醒悟过来，说：“这是上天让这样做的吧。”因而大赦天下。邴吉于是将刘病已送到其外家—祖母史良娣家里，把他交给史良娣的兄长史恭抚养。史恭的母亲贞君年岁已老，看到这孩子孤苦零仃，心里非常难过，就亲自照看这个孩子。后来邴吉做了车骑将军军市令，升为大将军长史，霍光十分看重他，邴吉入朝做了光禄大夫给事中。
不久，汉武帝驾崩，临终前留下遗诏，将刘病已收养于掖庭，并令宗正著其属籍，刘病已因此被养育于掖庭，其宗室地位得到法律上的承认。
此时掖庭令张贺因曾是刘据的家吏，怀念刘据的旧恩，同情刘病已，就对刘病已体贴入微，用私人的钱供给刘病已读书。待刘病已年长，张贺多次向其弟张安世称赞曾孙材美，并想把孙女嫁给刘病已。当时张安世任右将军，与霍光共同辅佐昭帝，张安世的小儿子张彭祖又与刘病已同席研读经书，二人关系极好。张安世认为汉昭帝在位，不应称赞刘病已，怒斥张贺，张贺于是作罢。而暴室啬夫许广汉有个女儿叫平君，年十四五岁，本应是内者令欧侯氏的儿媳妇，该出嫁的时候，欧侯氏的儿子却死了。她的母亲为她求人占卜，说她将会大贵，张贺听闻，便以自己家财为聘礼，
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