匈奴军臣单于死，其弟左谷蠡王伊稚斜自立为单于，发兵攻破军臣单于太子于单。于单兵败降汉，汉武帝封其为涉安侯，不久死于汉。
伊稚斜单于即位后，对西汉边郡进行了更加频繁的袭扰。
匈奴右贤王对西汉收复河南地，筑朔方城，更是怨恨之极，数次进袭朔方，企图夺回河南地。
为了确保朔方，给予匈奴进一步的打击，汉武帝决定实施第二步战略计划，发兵十余万，进攻盘踞漠南的匈奴右贤王。汉军兵分两路，以西路军为主攻方向，由卫青直接统领3万骑兵，出高阙北进，并指挥游击将军苏建、强弩将军李沮、骑将军公孙贺、轻车将军李蔡等统兵数万，出朔方，直接进攻右贤王的王庭。东路军由大行李息、将军张次公率领，统数万骑兵，出右北平，进击匈奴左贤王，牵制其兵力，策应卫青军的进攻。
元春，卫青率大军出塞，乘夜悄悄包围了右贤王的王庭。右贤王自以为王庭距汉境遥远，汉军不可能奔袭至此，因此未做任何防备，当夜右贤王还喝醉了酒。卫青乘机指挥汉军发起突然进攻，匈奴立刻乱作一团，右贤王从梦中醒来，大惊失色，无法组织抵抗，急忙携爱妾，领数百精骑突围逃走。卫青急令轻骑校尉郭成等率军向北追击。郭成等追赶了数百里，见无法赶上，才返回。此战，汉军俘获右贤王部众男女15000人，裨王十余人，牲畜数十万头，大获全胜。李息、张次公统率的东路军也取得了胜利。
当汉军凯旋回至边塞时，汉武帝派出的使者手捧大将军印信赶到军中，拜卫青为大将军，加封食邑八千七百户，所有将领统归卫青指挥。其余各将也都被大加封赏。为了嘉奖卫青，汉武帝甚至封卫青3个尚在襁褓的儿子为侯，分别封为宜春侯、明安侯、发干侯。卫青推辞，汉武帝坚决不准。
为了寻歼匈奴，巩固边防，汉武帝令大将军卫青从定襄出兵，公孙敖做中将军，公孙贺为左将军，赵信为前将军，苏建做右将军，李广做后将军，李沮做强弩将军，率领十万骑兵出兵匈奴，卫青部斩杀敌人几千人而回。一个多月后，卫青部再从定襄出兵攻打匈奴，杀敌一万多人。
值得一提的是卫青的外甥、骠骑校尉霍去病初次参加对匈奴作战，时年仅17岁。他率800骑兵，追击数百里，斩获匈奴2000余人，杀伊稚斜单于大行父藉若侯产，俘单于叔父罗姑及匈奴相国、当户等高官，全身而返。汉武帝以其功冠全军，封为冠军侯，赐食邑二千五百户。
而另一路，卫青将赵信和苏建两支军队合为一部，与大军分开行进，结果他们单独遇上伊稚斜单于军，3000余汉骑与数万匈奴骑兵搏杀，激战日余，汉军不支，苏建率部分精骑突围逃回。赵信原本是匈奴降将，降汉后受封翕侯，他见匈奴军势众，发生动摇，领800残军投降匈奴。卫青不愿擅杀大将，遣人将苏建送押长安。汉武帝赦免苏建，将其贬为庶人。
赵信降匈奴后，向伊稚斜单于献策，将匈奴人畜军队向北迁移，诱使汉军深入，乘其远来极疲时，再给予打击。伊稚斜单于见汉军日强，便采纳了这个建议，下令撤离漠南地区，向漠北远移。
在两出定襄的战役中，汉军改变了以前临战临时编组军队的作法，建立了中、左、右、前、后诸军，由大将军卫青统一指挥，并直接掌握强弩军，从而提高了诸军协同作战的能力。这是汉武帝对匈奴用兵以来，军队编组最为严密的一次。但在实战中，由于通信联络不畅，未能协调好右侧防卫军，导致其单独遇上匈奴单于军，3000余骑几乎全军覆没。汉军两出定襄，虽共歼敌19000骑，但并未达到袭歼伊稚斜单于本部的预期目的。汉武帝以这次军功不多，赏主帅卫青千金，未再益封。
匈奴不甘心失败，先后袭掠代郡、雁门、定襄、上郡。
三万匈奴骑兵向上郡攻去，英布领6万兵士对抗，最前迎击的是北美土著和第六军，北美土著的木盾没能挡住匈奴骑兵的弓箭，一批批的兵士中箭倒下，第六军的战车冲入骑兵中利用狼牙棒蒙咂，两万人拼光了，打死匈奴骑兵三千多人。
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