建武二年北魏孝文帝拓跋宏亲自领军围困司州，王茂率领郢州所部救援。
黄门侍郎萧衍带领部队率先登上贤首山，魏将王肃、刘昶前来交战，王茂跟随萧衍前去迎敌，大破魏军，战后王茂调任雍州长史、襄阳太守。
在此期间，南齐皇室内部争权愈加激烈，王茂亦知齐之将亡，于是请求外出任官，并结交了在建武五年升任辅国将军、雍州刺史的上司萧衍，兼任辅国将军长史。
萧衍就职后，视王茂为王佐之才，大小事务，都向他咨询，有人诬陷王茂谋反，萧衍不信。
诬陷者又继续进谗，萧衍派人查看王茂的铠甲、长矛，发现上面已经有虫结网了，于是诛杀了诬陷者。
有人又称王茂与萧衍不和，萧衍的几位心腹都劝其除掉王茂.王茂自少即有骁勇之名，萧衍爱惜他的才勇.
言道准备做一番大事时，却先杀害健将，这不是上策，于是命心腹郑绍叔拜访王茂。
适逢王茂患病卧床，郑绍叔借机问候病情，王茂回答我的病要好了，郑绍叔则说都下杀戮日甚一日，使你的家门陷入重重困境，如今我们想要起义，长史你怎么还在安睡？
王茂听后掷枕而起，只穿着裤褶随郑绍叔入见萧衍，萧衍见他来后大喜，下床迎接王茂，与其结为兄弟，推诚置腹，王茂自此遂尽力于萧衍。
永元二年萧衍准备起兵攻讨萧宝卷，竟陵太守曹景宗遣使劝萧衍先迎来南康王萧宝融，等到正尊号之后再进军。
萧衍不听。王茂私下对萧衍的从舅张弘策说我侍奉节下，应当义无反顾，但现在把南康王送到别人手上，他们便可以挟天子以令诸侯，而节下前去受人驱使，这怎能是岁寒之计呢？
张弘策将此言转告萧衍，但萧衍认为一旦失败，迎来南康王也无益，只会是落得兰艾同焚的下场；如果成功，届时威震四海、号令天下，也不可能受人处分，所以仍不同意。
永元三年二月，萧衍自襄阳出征，命王茂与曹景宗领军为前锋，直逼郢城，郢州刺史张冲在石桥浦布阵抗拒，萧衍军作战不利。
萧衍于是调整部署，命王茂、曹景宗率部过汉口岸，进驻九里，张冲出军迎战，王茂出兵邀击，大破张冲所部。曹景宗攻占石桥浦，下进至加湖。
四月萧衍亲自出师沔阳，命王茂及冠军将军萧颖达等部进逼郢城，五月萧宝卷派宁朔将军吴子阳、军主光子衿等进据巴口，以援救郢州。
六月，吴子阳等相继进军武口、加湖，筑城垒以自卫。七月，王茂领军主曹仲宗、康绚、武会超等水师偷袭加湖，击破吴子阳等部，斩首万级，献捷于汉川。
此役后，郢、鲁二城相视夺气，同月郢城降，八月萧宝卷派太子左卫率李居士领大军屯于新亭，以抵御萧衍军。
九月曹景宗等进至江宁，奋力击败李居士部，乘胜直往皂荚桥，王茂与大将邓元起、吕僧珍进据赤鼻逻，擒获引兵出战的新亭城主江道林。
萧衍抵达新林后，命各军分据诸城，其中王茂进据越城，李居士率精兵一万余人来攻吕僧珍，为其击破，丢弃大量军械、战甲。
十月王茂等在秣陵时，萧宝卷派大将王珍国率领号称二十万的大军陈兵朱雀门，并渡朱雀航前来挑战，王茂与曹景宗等合军进击。
两军交阵时，萧衍军不利引退，王茂下马步战，单刀直冲敌阵，他的外甥韦欣庆勇猛过人，也手持铁缠矟掩护王茂前进。
萧衍军因此士气大振，大破王珍国部，随后乘胜追击，败军堆积的尸体竟与朱雀航栏一样高，掉到河中淹死的也不计其数。
此战中，王茂勋列第一，而经此一役，萧宝卷主力全丧，其余残部望风溃败，王茂等直驱至宣阳门。
建康被攻克后，王茂升任护军将军，不久后调任侍中、领军将军，天监元年五月，原萧宝卷宠臣孙文明等举兵数百人造反，杀害卫尉张弘策，放火烧神虎门等处。
王茂与骁骑将军张惠绍闻变后，率部前往东掖门，王茂被叛党射伤，他不顾伤势，跃马前进，叛党回身逃窜，最终被捕杀。
事后王茂以自己不能遏止奸盗作乱为由，上表请求辞职，萧衍下诏不许，并加以优抚，其后，王茂被加授为镇军将军，封望蔡县公，食邑二千三百户。
同月江州刺史陈伯之举兵反叛，萧衍赐王茂鼓吹一部，命他出任使持节、散骑常侍、都督江州诸军事、征南将军、江州刺史，领兵讨伐陈伯之。
陈伯之先发兵进攻忠于朝廷的豫章太守郑伯伦，但为其所败，屡攻不下，不久后王茂领军抵达。
陈伯之表里受敌，只得投奔北魏，当时江州刚刚遭受战乱之灾，百姓都希望重返生产，鉴于当地民情不稳的情况，王茂一心务农，减少徭役，使得百姓安心生产，社会得以安定。
天监四年北魏进攻汉中，王茂受诏西讨，魏军旋即班师，次年王茂率军数万进攻北魏辖下荆州，遣使引诱北魏边境百姓及各少数民族再建宛州，并命宛州刺史雷豹狼等袭取河南郡。
北魏平南将军杨大眼都督诸军击破王茂，王茂损失两千余人，领军南撤。杨大眼追击至汉水，还攻陷了沿边的五座城池。
天监六年四月，王茂升为尚书右仆射，仍任散骑常侍等职，他坚持推辞，于是在七月被改授为侍中、中卫将军，领太子詹事。
天监七年正月，王茂进号车骑将军，仍领太子詹事，十月萧衍下诏
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