司马昭逝世，司马炎继位，石苞与陈骞多次称曹魏历数已尽，劝司马炎进位为帝。后又参与司马炎受魏元帝曹奂禅让的事。
西晋建立后，石苞迁任大司马，进封乐陵郡公，加侍中。
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自诸葛诞叛乱失败后，石苞便奉命镇守淮南地区，在任勤于事务，又以威德服人。但淮北监军王琛看不起石苞出身卑微。泰始四年(268年)，当地有童谣说，“宫中大马几作驴，大石压之不得舒”，王琛因而密奏石苞与东吴联通卖国。
司马炎接到密奏后，加上早前有观察云气的占卜师说“南方有大兵起”，于是，十分疑惑。
此时荆州刺史胡烈上表奏东吴打算大举进攻，石苞亦收到东吴要进攻的消息，于是修筑堡垒阻截水流，加强防守。
司马炎更为担心，虽然羊祜坚信石苞不会谋反，但司马炎仍然感到疑惑。
适逢石苞之子石乔被召见后多日没来，司马炎则认定石苞要叛乱，打算暗地讨伐，下诏说石苞不料形势，烦扰百姓而罢免他的官职，并派太尉义阳王司马望率大军征还他，又命琅邪王司马伷（zhou）领兵由下邳（pi）移驻寿春，都准备在石苞叛乱时镇压他。
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石苞见此，用属下孙铄的计谋，离开军队，并到都亭待罪。
司马炎此时才不再防备石苞叛乱。
等到石苞回朝觐见司马炎后，被允许以乐陵郡公身份回到府第。石苞至此都没有怨恨司马炎不信任他，反而以无法做好职位为而感到耻辱。
石苞被罢免后，郭廙（yi）上书为石苞抱不平。
司马炎接纳意见，并立刻任命石苞为司徒。石苞在职忠诚勤政，颇受司马炎的信任。
泰始九年(273年)二月癸巳日(《晋书?石苞传》作泰始八年)，石苞逝世，司马炎于朝堂举行哀悼仪式，又赐钱帛和丧葬物品，更乘车送灵柩到东掖门外。谥号武公。
作为西晋最重要的开国功臣之一，石苞可谓是历经宦海沉浮，位居晋初“八公”之列，咸宁元年(275)又被列入配飨于宗庙的十二位功臣名单。
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