建安二十二年（217年），曹仁与夏侯惇、张辽居屯巢。
建安二十三年（218年），鄢陵侯曹彰北征乌丸之时，其兄曹丕致书训诫曹彰说：“为将者要奉公守法，不是应该像征南将军（指曹仁）一样吗？”
建安二十四年（219年），宛城有侯音反叛，抄掠附近郡县的百姓数千人，曹仁带军攻破叛军，斩了侯音，又回师樊城，被任命为征南将军。
后来关羽进攻樊城，当时汉水暴涨外溢，于禁等七支持军尽遭淹没，于禁更向关羽投降。曹仁率数千名士兵据守樊城，水几乎淹了整个城池。关羽乘船攻城，围了好几层，城里与外断了音信，粮食也所剩无几，但援兵尚未赶到。曹仁激励将士们的勇气，表示了誓死守城的决心，将士们被他的精神所感动，都一心守城。不久，徐晃带援兵赶到时，大水也渐渐消退了，徐晃从外围向关羽进攻，曹仁得以突围，终于击退关羽。
延康元年（220年），曹丕即位魏王，拜曹仁为车骑将军，统率荆、扬、益州军事，进封陈侯，增邑二千，并前总数三千五百户，后还屯宛城。孙权派将领陈邵占据襄阳，曹仁奉旨讨伐，与徐晃大败陈邵，入主襄阳，派将军高迁等徙汉水之南的未开化之民到汉水之北。
黄初二年（221年），曹丕拜曹仁为大将军。又诏使曹仁讨斩叛将郑甘，移屯临颍，迁大司马，总督诸军据守乌江，还屯于合肥。
黄初四年（223年）逝世，时年五十六岁[13]，谥为忠侯。
青龙元年（233年）五月壬申日，曹仁与夏侯惇、程昱因功而受到曹叡在曹操庙庭祭祀的礼遇。
历任官职：别部司马?行厉锋校尉、广阳太守、行征南将军、行安西将军、行骁骑将军、行征南将军?假节、征南将军、车骑将军?都督荆扬益州诸军事、大将军、大司马。
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