不久后，明朝就发生吴桥兵变，孔有德、耿仲明等占据登州，抗拒明军一年有余。兵变发生后，黄龙就派尚可喜和金声桓安抚东江诸岛，并驱逐了旅顺的叛党高成友，随即黄龙入驻旅顺。1633年二月明军收复登州后，孔、耿等窜逃海上，尚可喜又奉黄龙之命率舰队围堵叛军，因遭飓风而全军散没，登陆登州后被明将祖大弼疑为叛党，幸得黄龙搭救而返回旅顺。因平叛有功，他被擢为副将，驻守广鹿岛。
同年七月，已投后金的孔、耿引后金兵攻陷旅顺，黄龙兵败自杀，留在旅顺的尚可喜妻妾及家眷侍婢数百口也全部投水而死。
黄龙死后，沈世魁接任东江总兵。由于当初尚可喜曾镇压皮岛兵变，使沈世魁失去权力，所以沈世魁对他怀恨在心，伺机报复。公元1633年十月，沈世魁骗尚可喜至皮岛，意图诬以罪名，加以谋害。此事为尚可喜部下许尔显等人侦知，尚可喜遂有去意。
此后，尚可喜派许尔显、班志富诸部下前往沈阳，与后金接洽。皇太极闻之，兴奋至极，大呼“天助我也”，并赐尚可喜部名“天助兵”。
1634年正月初一，尚可喜借元旦之会，逮捕副将俞亮泰、仇震泰，然后掠广鹿、大小长山、石城、海洋五岛军民万余人，二月携麾下诸将、辖下五岛军资器械航海归金。四月十日，尚可喜来到盛京，皇太极出城30里相迎，与上年孔、耿归降时同样待遇。皇太极盛赞尚可喜“达变通权”、“知明运之倾危，识时势之向背”，赏赐珍宝无数，发还先前所俘虏的且能找到的尚可喜家族成员共计27人，旋封总兵官。
公元1636年，皇太极改国号为大清，加封孔有德恭顺王、耿仲明怀顺王、尚可喜智顺王，此清初“三顺王”，并将海州赐尚可喜为封地，家口旧部安置于此。尚可喜受到皇太极极高礼遇，后随皇太极征讨朝鲜，迫使朝鲜国王李倧签订城下之盟。
公元1642年，在松锦之战中，跟随清军攻打松山、杏山等地，立下战功。是年清朝设八旗汉军，尚可喜被编入汉军镶蓝旗。
公元1644年，尚可喜等三顺王随清军入关，追李自成至望都。后与吴三桂随英亲王阿济格延长城而下，占领了李自成侄儿李锦所据的延安，后出武关进兵至湖广、江西，追击李自成余部，李自成在九宫山被杀后，班师北京，奉命回驻海州。
元1646年与孔有德、耿仲明进攻湖南，公元1648年班师回京。公元1649年改封“平南王”，赐金印、金册，与“靖南王”耿仲明携家口旧部共2万余人进军广东。他们沿天津、登州、武昌、岳阳、南雄、韶州、英德、清远，最后直抵广州城下。
途中由于部下违反军法，靖南王耿仲明畏罪自裁，由其子耿继茂接任，两路大军同归平南王节制。公元1650年二月，平靖大军抵达广州，一路势如破竹，望风归降，南明永历帝逃亡梧州，然而南明两广总督杜永和拒绝投降，尚可喜等围困城池长达10个月，最终攻下城池，大肆屠杀城中居民，后世称为“广州大屠杀”。广州城当时人口大约40万，死难者约五分之一。
广州城破的第二天即1650年十二月三日，尚可喜进城，“止屠戮，封府库，收版籍，亟遣人至郡学守视祭器，毋令散失，传檄郡邑，安处将吏卒伍，居数日，所属州县相继来归”。
尚可喜在广州开府建第，故址为今广州市越秀区的人民公园，1653年在肇庆打败南明将领李定国，转而平定潮州叛将郝尚久，1654年于新会再败李定国，巩固了清朝在广东的统治。
尚可喜驻粤26年间，维持社会秩序，重建礼乐文教，安抚南明遗民，促进农业发展，捐资广建佛寺容纳明末出家学者。同时他还没有按惯例进行圈地。他在东南沿海一面打击郑成功等的沿海抗清势力，一面上书朝廷取消迁界禁海之命，朝廷不允后就镇压百姓反抗。
尚可喜在广东私市私税，“每岁所获银两不下数百万”，垄断了盐、矿及一切贸易，故时人有“平南之富，甲于天下”的说法。
1655年十月，尚可喜首次上疏以“痰疾时作”请求归老辽东，为顺治皇帝以“全粤未定”挽留。公元1673年，尚可喜第十一次疏请归老辽东、留其长子安达公尚之信镇守广东。康熙准其归老辽东，但朝廷以尚之信跋扈难制，下令撤藩。
尚可喜登记造册，准备举族迁回海城。不料，平西王吴三桂接到三藩全撤的圣旨后，打出了“兴明讨虏”的旗号，起兵反清，康熙帝命令尚可喜留镇广东，并加封尚之信为镇南王、平南王次子尚之孝为平南大将军。
南方群起响应吴三桂，靖南王耿精忠亦起兵，云南、贵州、福建、江西、广西等地皆为吴三桂统辖；广东平南王麾下将领也有刘进忠、祖泽清等多人举兵响应，沿海群岛并起。尚可喜坚持效忠清室，以广东弹丸之地牵制十余万叛军无法全心北上，为清政府平叛创造有利条件。
期间，广东数度危急，清政府派尚可喜之子额驸尚之隆的人马行至江西遇阻，二次调兵由简亲王喇布率领，行至江西再次遇阻。广东十郡，已失其四，广州城危如累卵，平南王甚至在后院堆满柴火，欲
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