后经过三年苦战，终于除掉了以李贲为首的地方分离势力，收复了交、爱、德、利、明等数州（约今北越全境）。
梁太清二年八月东魏降将侯景举兵反梁，次年三月，攻破宫城，梁武帝病饿而亡，太子萧纲被侯景扶为皇帝。由于镇守广州的梁宗室曲江侯萧勃无意讨伐，陈霸先只好遣使往江陵，投到梁武帝第七子、湘东王萧绎帐下，受其节制。
大宝元年正月陈霸先大军从始兴出发，抵达大庾岭，击败奉萧勃之命在南野（今江西南康以南约十五公里处）拦截的蔡路养，乘胜进驻南康。陈霸先被萧绎授为明威将军、交州刺史。
此后近一年半时间，陈霸先与响应侯景的高州刺史李迁仕在南康一带展开了拉锯战，终于擒斩李迁仕，于大宝二年六月发兵南康，沿赣江北下。
八月，陈霸先准备与萧绎部下都督王僧辩会师。由于陈霸先名声在王僧辩之上，故王僧辩心存畏忌。当时，王僧辩等西路各军正好缺粮，情势不妙，而陈霸先已贮有军粮五十万石，陈霸先以大局为重，迅速馈送三十万石给西军，这打消了王僧辩的顾忌，也在西路各军中赢得了威信。
三年正月，陈霸先南路征讨大军从豫章（今江西南昌）出发，在建康与侯景展开了大决战，终于彻底摧毁了侯景暴乱势力，侯景被杀。
经王僧辩、陈霸先等各路将士劝进，萧绎在江陵称帝。陈霸先奉命镇守在京口（今江苏镇江）。
梁承圣四年九月，陈霸先袭杀死王僧辩，废黜萧渊明，拥立萧方智为帝，改元绍泰，是为梁敬帝。陈霸先任尚书令、都督中外诸军事、车骑将军，领扬、南徐二州刺史，掌握实权。
王僧辩被杀后，其余部起兵反陈霸先。谯（今安徽和县）、秦（今江苏**）二州刺史徐嗣徽以州降北齐，乘陈霸先东讨义兴之机，秘与豫州刺史任约，以精兵5000袭建康（今江苏南京），占据石头城。
陈霸先说降韦载还救建康，遣周文育攻杜龛，以救长城。又命裴忌助黄他攻吴郡（今江苏苏州），王僧智弃城逃吴兴。十一月，北齐遣兵5000渡江占据姑孰（今安徽当涂），以援徐嗣徽、任约。
陈霸先于冶城（今江苏南京朝天宫一带）立栅以阻绝援军。北齐又命安州刺史翟子崇、楚州刺史刘士荣、淮州刺史柳达摩领兵万人于胡墅（今江苏南京长江北岸）渡江，向石头城送米3万石，马干匹。
陈霸先得知，卷甲还建康，命侯安都夜袭胡墅，烧北齐船只千余艘，断其粮运，并在大航（今南京镇淮桥东）修缮侯景故垒，派兵据守。北齐军亦于石头城南秦淮河南岸筑两栅，与梁军相拒。徐嗣徽等攻冶城栅，陈霸先亲率铁骑精甲出明门袭击。徐嗣徽军大败，遂以柳达摩留守石头，自往采石迎接北齐援军。
十二月，侯安都败徐嗣徽，俘数百人，陈霸先攻克北齐军石头，水南二栅，大败北齐兵。徐嗣徽、任约等领北齐水步军万余人准备进入石头城，陈霸先派兵据江宁阻击，北齐军不敢进，驻屯浦口（今江苏南京北）。
陈霸先派侯安都率水军袭击，大破北齐军，徐嗣徽、任约等单舸逃走。陈霸先围攻石头城，断其汲水道路，城中无水，北齐将柳达摩遣使向陈霸先求和，陈霸先遂与齐结盟，签订和约。徐嗣徽、任约随柳达摩奔北齐。
陈霸先随即遣将攻占姑孰。次年正月，遣陈蒨、周文育攻克吴兴（今属浙江），杜龛败死。王僧智等奔齐。二月，攻克会稽（今浙江绍兴），斩扬州刺史张彪。
太平二年二月，梁曲江侯萧勃在广州反陈霸先，举兵北伐。过五岭至南康（今属江西），以郢州刺史欧阳頠及其部将傅泰、萧孜（萧勃侄子）为前军，至豫章，分屯要点：欧阳頠屯苦竹滩（今江西丰城西南），傅泰据蹠口城（今江西南昌南）。
南江州刺史余孝顷在新吴（今江西奉新西）举兵响应萧勃，以其弟余孝劢守郡城，自率军出豫章据守石头，与萧孜会合。陈霸先派平西将军周文育率军进击。周文育至豫章后，即以军主焦谯僧度袭击余孝顷，尽夺其上牢所泊船只，于豫章立栅固守。
周文育军粮尽，诸将欲退，文育不许，遣使送出临川（今江西南城）内史周迪，周迪允送粮食。于是周文育以旧船运老弱，顺流而下，烧豫章栅栏佯退。余孝顷见之，不设防备。周文育军由小路日夜兼程，占据芊韶，据中筑城，切断敌军联系并派严威将军周铁虎等袭俘欧阳頠。
又派其将丁法攻俘傅泰。萧孜、余孝顷军闻讯退走。三月，萧勃在南康得知欧阳頠等兵败，军中惊慌，其部将陈法武、谭世远于始兴（今广东广州韶关北）斩杀萧勃，持其首级降梁。四月，萧孜、余孝顷仍据石头抵抗。
陈霸先遣平南将军侯安都协助周文育攻之，萧孜出降，余孝顷逃新吴。陈霸先以欧阳頠为衡州刺史，并派其征讨岭南，欧阳頠子欧阳纥克始兴，頠至岭南，诸郡皆降，遂克广州。五月，余孝顷亦降。
陈霸先立萧方智为帝后，王琳不服，于太平二年五月，大治船舰，将攻陈霸先。六月，陈霸先命平西将军周文育、平南将军侯安都等领水军2万会师于武昌（今属湖北武汉）征讨王琳。王琳向北齐求援，请立梁永嘉王萧庄返江南，即帝位，改元天启。
萧庄以王琳为梁侍中丞相、录尚书事。六月，陈霸先再遣侯填、徐度率水军攻王琳，又另派谢
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